30 años después de la llegada de alienígenas a la Tierra y tras varios años de una devastadora guerra intergaláctica, la civilización empieza a renacer de sus cenizas. Vagando por paisajes desolados donde todo el mundo lucha por la supervivencia, el enigmático Nolan (Grant Bowler) decide asentarse en la ciudad de San Luis, rebautizada como DEFIANCE, donde los alienígenas y los humanos aprenden a coexistir...
Un asesino es perseguido y Nolan y Datak llegan a las manos a consecuencia de un ritual. Todo comienza cuando Elah Bandik es castigado por su cobardía por su pueblo, en un ritual que forma parte de sus creencias religiosas, pero que no gusta a muchos humanos y no humanos. Mientras tanto, la ex alcaldesa Riordon y el misterioso Mr. Birch siguen merodeando, tratando de 'purgar' a la ciudad...
Kenia es secuestrada por un bio-hombre que forma parte de una red de fabricación de drogas. Nolan y Amanda tratan de conseguir la ayuda de Datak pero pronto se dan cuenta de que tendrán que pagar un alto precio por ella. Mientras tanto, Rafe y Quentin tratan de determinar lo que le costó la vida a Lucas...
Mientras que investigan un ataque una horda salvaje de Hellbugs, Nolan (Grant Bowler) e Irisa (Stephanie Leonidas) comprenden que está vinculada a los Irathients que han llegado a la ciudad. En un intento por detener a los atacantes, se crea un grupo de investigación especial, que saldrá con la misión de llegar a la fuente central de Hellbugs y eliminarla, deteniendo así la terrible amenaza que puede acabar con la ciudad de Defiance...
Mientras Nolan y Amanda hacen un viaje lleno de peligros en el bus terrestre para llevar a los prisioneros y los impuestos para hacer llegar el tren a la ciudad, Irisa captura a un Castithan que ella cree que era un torturador cuando ella era una niña y había tratado de obligarla a confesar...
La región donde se sitúa la ciudad es golpeada por una lluvia mortal de despojos (un acontecimiento donde numerosos restos de naves Votan caen al suelo y que suelen traer con ellas virus que infectan a los habitantes). La región de Storm Divide está sometida regularmente a este tipo de lluvias y la gente de Defiance debe encontrar lugares cubiertos y quedarse en el interior, o van a descubrir la verdad sobre ellos mismos y su vecindad. Las visiones de Irisa (Stephanie Leonidas) la guían hacia Sukar (Noah Danby) y Spirit Riders. Pero cuando ella llega a su campamento, se percibe que está bajo la influencia de una fuerza misteriosa...
Nolan y Tommy investigan los restos del arca que había estado a punto de destruir la ciudad antes de que sea desmantelada por carroñeros y encuentran tecnología terrestre y a un famoso astronauta y comandante de una estación espacial llamado Gordon McClintock. Aunque todos lo creían muerto tras haber estallado la estación, Nolan cree que fue raptado en el 2013 y mantenido en hipersueño en el arca por lo que se lo lleva a Defiance. Sin embargo, pronto descubren que oculta un terrible secreto. Mientras tanto, Datak empieza a sospechar algo cuando Kendra lo rechaza como cliente...
Cuando Defiance es golpeada por una plaga de fiebre hemorrágica vírica que se transmite por contacto físico, los Irathients se ponen en cuarentena porque ellos pueden contagiar la epidemia pero no padecerla. Mientras tanto, Amanda, que ya sabe que van a por ella para nombrar un nuevo alcalde, se encuentra con su ex amante cuando localizan a un destacamento de la República acampado a las afueras de la ciudad para evitar que nadie huya de la cuarentena...
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