Un Boeing 777 llega al aeropuerto JFK y está en camino por la pista, cuando de repente se para en seco. Todas las persianas del avión están bajadas. Todas las luces están apagadas. Todos los canales de comunicación se han quedado en silencio. Todo parece ser causado por un virus mortal, pero pronto descubrirán que se trata de algo mucho más terrorífico. El Dr. Ephraim "Eph" Goodweather, jefe del Centro de Control de Enfermerdades será el encargado de investigar un extraño virus que posee las características de una antigua y maléfica cepa vampírica...
Los cuatro supervivientes empiezan a manifestar síntomas extraños, pero el intento de Eph y Nora de ponerlos en cuarentena se ve frustrado cuando comienza una campaña de desinformación. Mientras tanto, en la cárcel, Setrakian recibe una visita sorpresa de un viejo conocido...
Eph y Nora luchan por salvar la vida del capitán Redfern antes de encontrarse cara a cara con los terribles efectos del virus. Un aumento en los ataques de ratas señala que algo inexplicable ocurre por debajo de la ciudad. Liberado de la cárcel, Setrakian comienza su propio plan para detener la propagación de la enfermedad...
Una autopsia demuestra la progresión del extraño virus, lo que lleva a Jim a realizar una confesión sorprendente. Eph y Nora se apresuran para encontrar al padre de la víctima más joven de la tragedia del avión, pero alguien inesperado aparece en escena. Ansel, cazado por el virus, toma medidas desesperadas para proteger a su familia...
Nora se ha ido y Eph se une a Setrakian a regañadientes con la esperanza de reunir pruebas suficientes para justificar una cuarentena en toda la ciudad. Fet se encuentra con algo inesperado dentro de los túneles del metro, y una emergencia médica amenaza el plan maestro de Palmer...
Después de advertir a Kelly de que abandone la ciudad con Zack antes de que se extienda la plaga, Eph es arrestado por el FBI. Eichhorst tiene un trabajo final para Gus, mientras Setrakian se da cuenta de que la llegada del eclipse es el punto de inflexión para la infección por el virus y el comienzo del fin...
Setrakian, Eph y Nora formulan un plan para encontrar al Maestro usando a Jim como cebo. Los pasados de Eichhorst y Setrakian son revelados. En la casa de los Luss, Neeva lucha para proteger a los niños, mientras que encuentran a un misterioso desconocido...
Después de descubrir la potencia de la luz ultravioleta contra los strigoi, Setrakian gana un nuevo discípulo. Un viaje hasta una tienda de Brooklyn se convierte en una noche terrorífica, donde se verán rodeados por los vampiros...
Eph se apura para proteger a su familia, sólo para descubrir que Kelly está desaparecida. Dutch revela el papel que tuvo en el plan de Palmer, y Gus se ve obligado a tomar una decisión difícil sobre Felix...
Eph investiga la desaparición de Kelly y lucha contra lo que encuentra. Dutch idea un plan para vengarse de Palmer, y Fitzwilliam hace una elección sorprendente...
Setrakian conduce a Eph, Fet y Nora a la guarida del Amo. Antes, Eph deja a Zack en la casa de empeños con Mariela. Zack pondrá en riesgo su vida por una petición de Mariela...
Dutch regresa con un plan para emitir un aviso por televisión alertando sobre la plaga vampírica. Sin embargo, el grupo deberá enfrentarse a una nueva amenaza cuando Eichhorst lanza su propio ataque contra la casa de empeños. Palmer recibe una visita especial, y Gus se prepara para la lucha que se avecina, aunque descubrirá un misterioso grupo que también está involucrado...
Eph y Fet descubren el lugar donde se esconde el Amo y hacen un reconocimiento del lugar para posteriormente venir con el grupo y asaltar el lugar. Gus se alía con un extraño grupo que también lucha contra la amenaza vampírica...
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