Peter Parker (Andrew Garfield) es un estudiante de secundaria que fue abandonado por sus padres cuando era niño, dejando que fuera criado por su tío Ben (Martin Sheen) y su tía May (Sally Field). Como la mayoría de los adolescentes de su edad, Peter está tratando de averiguar quién es y cómo llegó a ser la persona que es hoy.
Peter también está encontrando su camino con su primer amor de secundaria, Gwen Stacy (Emma Stone), y juntos luchan por su amor con compromiso, complicidad y confidencias.
Cuando Peter descubre un misterioso maletín que perteneció a su padre, comienza la búsqueda para entender la desaparición de sus padres, llevándolo directamente a Oscorp, al laboratorio del Dr. Curt Connors (Rhys Ifans), ex-compañero de trabajo de su padre.
Mientras Spider-man se encuentra en plena colisión con el alter-ego de Connors, el Lagarto, Peter tendrá que tomar decisiones respecto al uso de sus poderes y cómo dar forma a su destino que le convertirá en un héroe...
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