Sissy es una de las actrices más respetadas de la industria cinematográfica desde hace más de tres décadas. Entre algunos de sus logros destacan un Oscar, 5 nominaciones a dicho premio, 3 Globos de Oro y numerosos premios de la crítica. Spacek llamó la atención de la crítica y del público por primera vez con su interpretación en el aclamado drama de Terrence Malick Malas tierras (Badlands, 1973), que protagonizó con Martin Sheen.

En 1976, consiguió su primera nominación a los Oscar y ganó un premio de la Sociedad de Críticos de Cine por su escalofriante papel protagonista en 'Carrie', película de Brian de Palma basada en la novela homónima de Stephen King. Al año siguiente, ganó el premio del Círculo de Críticos de Cine de Nueva York por su trabajo en Tres mujeres (3 Women), de Robert Altman.

En 1980, Spacek dio vida a Loretta Lynn en la aclamada película biográfica Quiero ser libre (Coal Miner’s Daughter), papel que la hizo merecedora de un Oscar y un Globo de Oro. También cosechó premios del Círculo de Críticos de Cine de Nueva York, el Círculo de Críticos de Cine de Los Ángeles, la National Board of Review y la Sociedad Nacional de Críticos de Cine por su interpretación de esta leyenda de la música country. Al año siguiente, Spacek volvió a optar al Globo de Oro por su trabajo en El mendigo (Raggedy Man), dirigida por su esposo, Jack Fisk. En 1982, recibió su tercera nominación tanto al Oscar como al Globo de Oro por su papel en el drama de Costa Gavras Desaparecido (Missing), en el que trabajó con Jack Lemmon, y la cuarta a ambos premios por su papel en Cuando el río crece (The River, 1984), con Mel Gibson.

En 1987, Spacek fue candidata por quinta vez al Oscar y ganó otro Globo de Oro y el premio del Círculo de Críticos de Cine de Nueva York por su trabajo en la comedia negra Crímenes del corazón (Crimes of the Heart). Su nominación más reciente al Oscar le vino por su interpretación de una madre cuyo hijo es asesinado en el drama En la habitación (In the Bedroom), por la que ganó un nuevo Globo de Oro, un premio Independent Spirit y un premio del Instituto de Cine Australiano (AFI) a la mejor actriz. Además, fue nombrada mejor actriz por varios círculos de críticos de cine, incluidos el de Los Ángeles, el de Nueva York y la BFCA, la mayor asociación de críticos de Estados Unidos y Canadá. Su trabajo en esta película también le valió ser nominada a dos premios del Sindicato de Actores de Cine (SAG), en las categorías de mejor protagonista y mejor reparto.
En la filmografía de Spacek figuran además películas como 'Una casa en el fin del mundo' (A Home at the End of the World), The Straight Story: una historia verdadera, Buscando a Eva (Blast from the Past), Aflicción (Affliction), El arpa de hierba (The Grass Harp), JFK: caso abierto, El largo camino a casa (The Long Walk Home), Buenas noches, madre (Night, Mother), Es... jugar con fuego (Marie), En tierra de hombres (North Country), Nueve vidas (Nine Lives), Flipado sobre ruedas (Hot Rod), Lake City y Como en casa en ningún sitio (Four Christmases). Pudimos verla en 'El último gran día' (Get Low), con Robert Duvall y Bill Murray; y en 'Criadas y señoras' (The Help), adaptación al cine del best-seller del New York Times del mismo título.

Spacek también ha sido galardonada por su trabajo en la pequeña pantalla, para la que ha participado en varios telefilmes muy elogiados: fue candidata a los premios Emmy por su interpretación de Zelda Fitzgerald en Last Call y por su trabajo en Viejos muchachos (The Good Old Boys), un western de Tommy Lee Jones, así como a sendos premios SAG por su interpretación en Juicio a la vida (Midwives) y en Derecho a la vida (A Place for Annie). Entre sus trabajos para la televisión figuran asimismo Si las paredes hablasen (If These Walls Could Talk), Más allá del deber (Beyond the Call), Calles de Laredo (Streets of Laredo), Una decisión propia (A Private Matter), Retratos de Hollis Woods (Pictures of Hollis Woods, que le valió una candidatura al Globo de Oro), y la serie de la HBO 'Big Love' (una actuación especial por la que fue nominada al Emmy).