Malek es licenciado por la Universidad de Evansville (Indiana). Trabajó durante muchos años en teatros regionales y de off-Broadway antes de regresar a su ciudad natal, Los Ángeles, en 2004. En su primera audición consiguió su primer papel, en la serie de Warner Brothers «Las chicas Gilmore». Después se unió al reparto de la aclamada serie de Steven Bochco para FX «Over There», en el rol de Hassan, un prisionero iraquí. Su arriesgada interpretación le valió un papel en la serie de la NBC «Medium», en el que interpretaba a un agresivo y peligroso joven preso con personalidad múltiple. Tras estos dos papeles dramáticos, Malek pudo demostrar su vis cómica en la serie «La guerra en casa». Posteriormente, disfrutó de un papel en la serie '24', en la que interpretaba a Marcos, un supuesto hombre-bomba suicida, y luego a un inquietante violinista asesino en «Alcatraz», de J. J. Abrams.

Malek ha coprotagonizado Short Term 12, película ganadora del Gran Premio del Jurado en el Festival South by Southwest. Anteriormente, había trabajado en el superéxito mundial 'La saga Crepúsculo: Amanecer - Parte 2' (Twilight: Breaking Dawn Part 2). También interpretó a Merriell Shelton (Snafu) en la miniserie ganadora de varios premios Emmy «The Pacific», producida por el equipo de Steven Spielberg y Tom Hanks. Además, lo pudimos ver en los éxitos de taquilla Noche en el museo (Night at the Museum) y Noche en el museo 2 (Night at the Museum: Battle of the Smithsonian).

Tras su salto al estrellato con «The Pacific», Rami formó parte del reparto de The Master, de Paul Thomas Anderson, junto a Philip Seymour Hoffman, Joaquin Phoenix y Amy Adams. Posteriormente trabajó con Rooney Mara y Casey Affleck en Ain’t Them Bodies Saints, una película independiente premiada en Sundance. También lo podemos ver en la adaptación de Spike Lee del aclamado thriller coreano Oldboy.