Giamatti se ha consagrado como uno de los actores más versátiles de su generación, con un variado repertorio de interpretaciones magistrales, premiadas y aclamadas por la crítica. Ha prestado su voz a la película de animación de DreamWorks Turbo, en la que también han participado los actores Ryan Reynolds, Richard Jenkins y Bill Hader. También lo podemos ver en películas como Saving Mr. Banks, a las órdenes de John Lee Hancock, con Tom Hanks y Emma Thompson en los papeles principales; Parkland, de Peter Landesman, con Zac Efron y Jacki Weaver; en el papel de Fray Lorenzo en Romeo and Juliet, de Carlo Carlei, con Hailee Steinfeld y Damian Lewis como protagonistas; y la película de animación de Ari Folman The Congress, con Robin Wright y Harvey Keitel. Además, Giamatti ha participado como productor en All is Bright, de Phil Morrison, que protagoniza junto a Paul Rudd.

Giamatti también participa en la película de Marc Webb 'The Amazing Spider-Man 2', en la que interpreta a Aleksei Sytsevich (el Rino) con un reparto que incluye a Andrew Garfield, Emma Stone, Shailene Woodley, Jamie Foxx y Sally Field.

Otros trabajos de Giamatti son el musical Rock of Ages, el drama de David Cronenberg Cosmópolis, la galardonada película de George Clooney Los idus de marzo (The Ides of March) y el telefilme de Curtis Hanson Malas noticias (Too Big To Fail), cuya interpretación le valió su tercer premio del Sindicato de Actores de Estados Unidos (SAG), en la categoría de mejor actor en un telefilme o miniserie, así como sendas nominaciones al Emmy y al Globo de Oro. También actuó en el éxito de crítica Win Win: Ganamos todos, escrito y dirigido por Tom McCarthy (candidato a un Oscar por el guión de Up).

En 2010, su trabajo en El mundo según Barney (Barney’s Version) le valió su segundo Globo de Oro. En la película, basada en el éxito homónimo de Mordechai Richler y dirigida por Richard J. Lewis, compartía cartel con Dustin Hoffman, Rosamund Pike y Minnie Driver.

En 2008, Giamatti ganó un premio Emmy, un SAG y un Globo de Oro por su papel protagonista en «John Adams», producción ganadora del Emmy a la mejor miniserie y dirigida por el oscarizado director Tom Hooper. Giamatti encabezaba un reparto que incluía a los galardonados actores Laura Linney, Tom Wilkinson, David Morse y Stephen Dillane.

En 2006, la interpretación de Giamatti en Cinderella Man: El hombre que no se dejó tumbar, de Ron Howard, le valió su primer premio SAG, un premio de la BFCA (la mayor asociación de críticos de cine de Estados Unidos y Canadá) al mejor actor secundario, y sendas nominaciones al Oscar y al Globo de Oro, en la misma categoría.

Por su papel en el éxito de crítica de Alexander Payne Entre copas (Sideways), Giamatti se llevó varios galardones, entre ellos un Independent Spirit al mejor actor, y un premio del Círculo de Críticos de Cine de Nueva York, amén de sendas nominaciones al Globo de Oro y al premio SAG. En 2004, Giamatti cosechó clamorosas críticas y varios galardones (entre otros una candidatura al Independent Spirit al mejor actor y un premio de la National Board of Review al actor revelación) por su papel de Harvey Pekar en American Splendor, de Shari Springer Berman y Robert Pulcini. El talento Giamatti empezó a llamar la atención gracias a la exitosa comedia de Betty Thomas Partes privadas (Private Parts). En su extensa filmografía figuran asimismo títulos como Templario (Ironclad), de Jonathan English; Resacón 2 ¡Ahora en Tailandia! (The Hangover 2), de Todd Phillips; La última estación (The Last Station), protagonizada por Christopher Plummer y Helen Mirren; Duplicity, de Tony Gilroy; Cold Souls, en la que se interpretaba a sí mismo; Fred Claus, de David Dobkin; Shoot Em’ Up, con Clive Owen; Diario de una niñera (The Nanny Diaries), de Shari Springer Berman y Roger Pulcini; La joven del agua (Lady in the Water), de M. Night Shyamalan; El ilusionista (The Illusionist), de Neil Burger; Man on the Moon, de Milos Forman; The Hawk is Dying, de Julian Goldberger; Abajo el telón (The Cradle Will Rock), de Tim Robbins; Negociador (The Negotiator), de F. Gary Gray; Salvar al soldado Ryan (Saving Private Ryan), de Steven Spielberg; El Show de Truman (The Truman Show), de Peter Weir; Donnie Brasco, de Mike Newell; Cosas que no se olvidan (Storytelling), de Todd Solondz; El planeta de los simios (Planet of the Apes), de Tim Burton; A dúo (Duets), con Gwyneth Paltrow; la película animada Robots (en la voz de Tim, el guardián de la puerta) y Esta abuela es un peligro (Big Momma's House), protagonizada por Martin Lawrence. Giamatti también ha aparecido en Confidence, de James Foley, y en Paycheck, de John Woo.

Paul Giamatti es también un consumado actor de teatro y ha sido candidato a un premio Drama Desk al mejor actor secundario en la adaptación de Kevin Spacey para Broadway de Llega el hombre de hielo, de Eugene O’Neill. Entre sus trabajos en Broadway figuran además la puesta en escena de Scott Elliot de Las tres hermanas, de Antón Chéjov; Racing Demon, obra de David Hare dirigida por Richard Eyre; y Arcadia, pieza de Tom Stoppard dirigida por Trevor Nunn. También formó parte con Al Pacino del reparto de la obra de Off-Broadway El resistible ascenso de Arturo Ui. Giamatti ha actuado asimismo en diversos telefilmes: con James Spader en Traición en el Pentágono (The Pentagon Papers), con Stanley Tucci en Winchell: Cronista de sociedad, y con Vanessa Redgrave en Mujer contra mujer (If These Walls Could Talk 2), de Jane Anderson.