Dano, nacido en Nueva York, ha trabajado con Robert de Niro en La vida de Flynn (Being Flynn), adaptación de Paul Weitz de las exitosas memorias de Nick Flynn Otra noche de mira en esta puta ciudad, e hizo una aparición crucial junto a Joseph Gordon-Levitt en el thriller de ciencia ficción de Rian Johnson Looper.
Ganó un premio Independent Spirit al mejor debut por su trabajo junto a Brian Cox en L.I.E., de Michel Cuesta. Por Pequeña Miss Sunshine (Little Miss Sunshine), volvió a estar nominado al Independent Spirit, y también al premio de la BFCA (la mayor asociación de críticos de cine de Estados Unidos y Canadá) al mejor actor y al premio del Sindicato de Actores de Estados Unidos (SAG) al mejor reparto, que compartió con Alan Arkin, Abigail Breslin, Steve Carell, Toni Collette y Greg Kinnear.
Al año siguiente, Dano fue candidato a un BAFTA de la Academia Británica de las Artes Cinematográficas y de la Televisión al mejor actor secundario junto al oscarizado Daniel Day-Lewis por Pozos de ambición (There Will Be Blood), de Paul Thomas Anderson.
Otras películas de Dano son Meek’s Cutoff, de Kelly Reichardt; Cowboys & Aliens, de Jon Favreau; Donde viven los monstruos (Where the Wild Things Are), de Spike Jonze (donde puso voz al monstruo cabra Alexander); Noche y día (Knight and Day), de James Mangold; The Good Heart, de Dagur Kári, donde actuó con Brian Cox; Gigantic, de Matt Aselton, con Zooey Deschanel (su primer trabajo como productor ejecutivo); Destino: Woodstock (Taking Woodstock), de Ang Lee; Fast Food Nation, de Richard Linklater; The King, de James Marsh; The Ballad of Jack and Rose, dirigida por Rebecca Miller, y protagonizada por Daniel Day-Lewis; Vidas ajenas (Taking Lives), de D. J. Caruso; La vecina de al lado (The Girl Next Door), de Luke Greenfield; The Emperor’s Club, de Michael Hoffman; y The Extra Man de Shari Springer Berman y Robert Pulcini, ambas protagonizadas por Kevin Kline.
Paul, que creció en Manhattan y Connecticut, ha actuado en obras de Broadway como La herencia del viento, con George C. Scott y Charles Durning, y Cuento de Navidad, con Ben Vereen y Terrence Mann. Justo antes de cumplir 11 años, Dano consiguió su primer papel en Broadway como actor sustituto en A Month in the Country, producción de 1995 protagonizada por F. Murray Abraham y Helen Mirren. En 2007, Dano volvió a los escenarios neoyorkinos con la producción de The New Group en Off-Broadway de Things We Want, obra de Jonathan Marc Sherman dirigida por Ethan Hawke y protagonizada por Peter Dinklage, Josh Hamilton y Zoe Kazan. A finales de 2010, compartió cartel con Jeffrey Wright y Mos Def en el estreno mundial de A Free Man of Color, de John Guare, dirigida por George C. Wolfe en el Lincoln Center Theatre de Nueva York.