Michelle nació en Santa Ana, Orange County, California. Es hija de Dick y Donna Pfeiffer. Su padre Dick vendía equipos de aire acondicionado y calefacción, mientras que su madre Donna era un ama de casa. Michelle es la segunda de cuatro hijos, tiene un hermano mayor, Rick, y dos hermanas menores, Dedee y Lori. Las dos hermanas también están involucradas en el mundo artístico. Dedee hizo de hija de Cybill Shepard en la serie televisiva "Cybill" y Lori se dedica más a las pasarelas.

De niña era poco femenina y en su clase los demás compañeros la respetaban por miedo a recibir una patada. Se consideraba a sí misma poco atractiva y era la más alta de la clase. En cuarto grado descubrió que el chico más guapo de la clase estaba loco por ella. Ella rememora: "Yo no era para nada femenina. Recuerdo al primer chico al que le gusté... no podía creerlo... yo sabía que a ellos les gustaban las nenas con bucles y vestiditos acampanados. Nunca pensé que podrían fijarse en mi."

Michelle se definió a si misma de pequeña: "Yo era una niña rebelde, con una voluntad de hierro, obstinada y dramática. Le gritaba todo el tiempo a mi madre, asegurándome de estar lejos de la paliza de mi padre." Ante los gritos, su madre le decía tiernamente: "Mi pequeña actriz".

Se mudaron a Midway City, una ciudad a 8 millas de Disneylandia, y después se fueron a Fountain Valley. Michelle se graduó en el "Fountain Valley School" en 1976 donde empezó a tomar clases de teatro para evitar las clases de lengua Inglesa. No era una alumna ejemplar, pero consiguió graduarse sin demasiados problemas. Ella se veía a si misma como una adolescente "fuera de control". Tuvo su primer coche a los 16 años (un Mustang rojo del 65) con el que desaparecía del colegio para ir a la playa en donde no dejaba títere con cabeza. Su amiga de entonces Meg Harper dijo: "Salió con todos los surfistas y bañeros de Huntington Beach". Era la típica chica californiana que hacía surf y fumaba marihuana.

A los 14 años comienza a trabajar vendiendo ropa en una tienda (tuvo que mentir sobre su edad para conseguir el empleo), pero al poco tiempo es despedida por su mal trato a los clientes.

Al terminar la secundaria asiste al West College para formarse como reportera, pero abandona estos estudios un año después. Luego se puso a trabajar como cajera en una cadena de supermercados en El Toro, California del Sur. "Cuando vendía ropa, soñaba con ser cajera de un supermercado, cuando me convertí en cajera, mi mayor perspectiva era ser Jefa de Ventas." Entonces tomó una decisión que cambiaría su vida: sería actriz.

En 1978 se presentó a un concurso de belleza: Miss Orange County, el cual ganó. También se presentó a Miss Los Angeles, que perdió, pero consiguió lo que ella iba buscando, un representante que le encaminara sus pasos para convertirse en actriz. El le aconsejó cambiar su apellido: "Pfeiffer es un nombre muy judío, deberías llamarte Michelle Fay." Ella no aceptó.

Consiguió un trabajo que consistía en caminar sobre una pasarela en la serie de televisión "La Isla de la Fantasía". Luego realizó spots publicitarios y otras pequeñas participaciones en distintos programas de TV. Hasta que al año siguiente la contrataron para cubrir su primer personaje en la serie "La Casa Delta". Su coprotagonista Bruce McGill recuerda a Pfeiffer como una joven muy voluntariosa por la que tomó un interés paternalista, "No comía nada", dijo "Ella sólo se alimentaba con espárragos cada cinco días". Lo que ocurría era que, por ese entonces, Michelle se había alejado de sus amigos, su casa y su familia para entrar en un culto sectario liderado por una pareja de jóvenes que ejercían una dominación casi esclavizante sobre ella y que practicaban el vegetarianismo. "Me estaban lavando el cerebro y yo no me daba cuenta", dijo Pfeiffer.

Empezó a tomar clases de interpretación en el "Beverly Hills Playhouse". Uno de sus compañeros de clase, el actor Peter Horton (Gary en la serie televisiva "Treinta y tantos"), fue quién la salvó de la secta. Al poco tiempo comenzaron a salir juntos y dos años más tarde, en 1981, se casaron.

La primera oportunidad en el Cine llegará en 1980, con la película "Volver al Amor" de Streven Paul. Ese mismo año hará un pequeño papel en "The Hollywood Knights" de Floyd Mutrux. En 1981 Hará un papel secundario en "Charlie Chan and the Curse of the Dragon Queen". Una experiencia descorazonadora para ella. En un reportaje declaró: "Soy joven y espero permanecer joven por mucho tiempo. Quiero escribir, dirigir y producir, así que tengo que mantenerme saludable para lograr todo lo que quiero". Al poco tiempo comenzaría con las operaciones estéticas.

La primera vez que Michelle consiguió un papel protagonista fue en la película "Grease 2" (1982), secuela de "Grease" que dirigió Patricia Birch, película que con un guión muy pobre y sin la presencia de grandes figuras fue un fracaso total, pero que a Michelle le sirvió para que la gente comenzara a hablar de ella.

En 1983, el representante de actores Ed Limato la conoció a través del manager de Michelle en la agencia William Morris. El encuentro fue breve y mientras Limato hablaba por teléfono apenas se sonrieron. A la semana siguiente un director de casting le dijo a Limato que necesitaba una cara nueva para hacer el papel de la esposa drogadicta de Al Pacino en la película de Brian De Palma, "Scarface". Él no representaba a Pfeiffer, pero le dijo que tenía a la actriz indicada. A partir de ese momento empezó a ser solicitada. Grabó la serie de televisión "Uno es demasiado" y filmó "Cuando llega la Noche", "Lady Halcón" en 1985 y "Dulce Libertad" en 1986.

A los treinta años, en 1987, le llegó la fama con la película "Las Brujas de Eastwick" junto a Jack Nicholson, Susan Sarandon y Cher. Trabajaba sin parar. Pero su matrimonio con Peter Horton se fue derrumbando poco a poco. Dick, el padre de Michelle, lo recuerda como a un hombre muy dominante. "Una noche estábamos en el coche, íbamos a un reportaje de TV en el que Michelle era la invitada y durante el camino Peter no paraba de decirle lo que tenía que contestar. Ella le hacía caso en todo."

En 1988 Michelle abandona a su marido, divorciándose definitivamente en 1989. Michelle se sintió libre como un pájaro y voló de romance en romance. Tuvo una fogosa aventura con Michael Keaton que por entonces todavía no era Batman. Actuó en la comedia "Casada con Todos" junto a Alec Baldwin y Dean Stockwell. Se rumoreó un romance con Mel Gibson con quien filmó "Conexión Tequila", pero Michelle siempre lo negó. Filmó la pelicula que la llevaría a su primera nominación a un Oscar como actriz de reparto: "Las Amistades Peligrosas" junto a Glenn Close y John Malkovich con quien tuvo una verdadera relación peligrosa clandestina que terminaría en el divorcio de Malkovich con su mujer Glenne Headly.

Su consagración llegó en 1989 con "Los Fabulosos Baker Boys" con los hermanos Beau y Jeff Bridges. Allí la volvieron a nominar para el Oscar por su actuación como Suzie Diamond. Cantó subida a un piano con una hermosa voz que ella misma reconoció no saber que tenía.

Mientras actuaba en el Festival Anual de Shakespeare como la deseable condesa Olivia, se enamoró de su tonto pretendiente en la ficción, el actor Fisher Stevens. Con una cara no muy agraciada y poca estatura, todos se preguntaban porque Michelle estaba con él. "Fisher no es el típico hombre buen mozo", admitió ella, "pero yo lo adoro." Dick Pfeiffer contó que su hija le confesó: "Papá, Fisher me hace reir. Los otros me hacían llorar".

En 1990 rodó en Moscú "La Casa Rusia" junto a Sean Connery. Para esta película tomó clases de ruso y acentuó sus pómulos para darle un toque más eslavo a su rostro.

En 1991 vuelve a actuar junto a Al Pacino en "Frankie y Johnny", pero esta vez compartieron el cartel. En esta película se dio una paradoja: mientras ella venía de refrescarse la cara con un nuevo lifting rejuvenecedor, debió ser maquillada con ojeras y patas de gallo para envejecer al personaje.

En 1992 rueda "Batman Vuelve" junto a Michael Keaton, con el que anteriormente había estado relacionada sentimentalmente. Esto despertó los celos de su novio Stevens y al poco tiempo se separaron. Ese mismo año filmó la película "Love Field" en donde interpretó a una mujer obsesionada con Jacqueline Keneddy. Por este papel fue nominada nuevamente para el Oscar.

Bajo las órdenes de Martin Scorsese, en 1993, actuó junto a Daniel Day-Lewis en "La Edad de la Inocencia".

Ese año decidió adoptar un niño aun sabiendo que estaba sin pareja y que su futuro hijo no tendría padre. Dos semanas después Michelle tuvo una cita a ciegas con el productor de Televisión, David E. Kelley, creador de Chicago Hope. Como no se sentía cómoda con el hecho de estar a solas con él, pasaron la noche jugando al bowling con un grupo de amigos. Tanto Pfeiffer como Kelley son callados y tímidos y como resultado de ello, casi ni se hablaron. Pero Kelley estaba interesado y a la semana siguiente tomó coraje y la invitó a ver "Drácula" de Francis Ford Coppola. No pasó mucho tiempo hasta que Michelle también se enamorara. Le contó a Kelley acerca de la adopción y el aceptó inmediatamente. En Marzo de 1993, llegó el Bebé, una preciosa niña negra a la que llamó Claudia Rose.

En noviembre del mismo año Michelle y David se casaron. En un principio en la ceremonia se iba a celebrar únicamente el bautismo de su hija, pero al final hubo bautizo y boda al mismo tiempo.

En 1994 actuó en la película "Lobo", junto a Jack Nicholson, y estando embarazada, rodó "Mentes Peligrosas". En esta película debutó como productora. La película costó 24 millones de dólares, lo que no representa un gran costo para los valores de Hollywood. "Nunca pensamos estar haciendo una película comercial. Creimos estar haciendo una pequeña obra que iba a llamar la atención de los críticos." Sin embargo el film recaudó 80 millones de dólares.

El 5 de agosto de 1994 nació su primer hijo biológico, John Henry Kelley y comenzó a rechazar papeles que la alejaran de su familia. Fundamentalmente rechazó hacer "Evita". Pfeiffer dijo: "Fue una decisión muy difícil. Yo había hecho campaña para obtener ese personaje. Me rompí el culo por ese papel. Estaba embarazada de 6 meses, filmando "Mentes Peligrosas", tomando lecciones de canto y haciendo demos los fines de semana. Quizás algún día tenga la oportunidad de cantar otra vez en una película. Estaba muy excitada con el hecho de tener que cantar de verdad. Pero esta película iba a demandar mucho de mi. Hubiera tenido que viajar a Argentina y a Hungría. Así que tomé una decisión muy difícil, pero fue la correcta. Otros actores se sienten cómodos viajando por todos lados, llevando a su hijos con sus niñeras. Yo, no. Prefiero que Claudia Rose y John Henry se recuerden de niños jugando con el perro en el parque y no dando vueltas por el set número diez".

En 1995 co-protagonizó junto a Robert Redford "Intimo y Personal". La duración del rodaje estaba prevista para ocho semanas, pero la hija de Michelle, en la tercera semana de rodaje dijo que quería volver a su casa, entonces Michelle le dijo al director "Si consigues hacerla en cuatro, hago la película", y Jon Avnet, el director, consiguió hacerla en tres. A partir de ese momento Michelle puso claras ciertas reglas de juego. No saldría de su casa por más de tres o cuatro semanas y solo aceptaría producciones sencillas, aptas para menores. De esta forma, rechazó ofertas para protagonizar thrillers eróticos como "Instinto básico" o dramas psicológicos como "El silencio de los corderos" y se decidió por la acogedorá tibieza del cine romántico.

Sin embargo, con sus hijos algo más mayores, Michelle Pfeiffer vuelve a arriesgarse con sus papeles y a la abogada de "Yo soy Sam" (2001), la sigue la madre pasional, inteligente y atormentada de "La Flor del Mal" (2002).

Tras varios años de ausencia en la gran pantalla, vuelve en el 2007 con la comedia "El Novio de mi madre", el musical "Hairspray" y la película de fantasía "Stardust"...