Keaton se dio a conocer en la comedia Turno de noche (Night Shift), a la que le siguieron papeles en películas como Las locas peripecias de un señor mamá (Mr. Mom), Johnny peligroso (Johnny Dangerously) y Una pandilla de lunáticos (Dream Team). En 1988, ganó el premio al mejor actor de la Sociedad Nacional de Críticos de Cine de Estados Unidos por Alcohol y coca (Clean and Sober), y también protagonizó Bitelchus (Beetlejuice), de Tim Burton. Más tarde, Keaton volvió a trabajar con Burton en los éxitos de taquilla Batman y Batman vuelve (Batman Returns).

Posteriormente, Keaton protagonizó el éxito de crítica de Robert Weiner Fuego sobre Bagdad (Live from Baghdad), telefilme de la HBO basado en una historia real sobre el equipo de la CNN que transmitía desde Bagdad durante la Guerra del Golfo. Por su actuación, Keaton fue candidato a un Globo de Oro.

Keaton también protagonizó Game 6, una historia centrada en el histórico sexto partido de la Serie Mundial de 1986 entre los Mets y los Boston Red Sox. También trabajó en el largometraje La última oportunidad (The Last Time), y en la miniserie de la TNT «The Company», una historia dramática sobre cómo actuaba la CIA durante la Guerra Fría.

En 2007, Michael Keaton debutó como director con Caballero y asesino (The Merry Gentleman), que también protagonizó y que en 2008 compitió en el Festival de Cine de Sundance. En 2009, coprotagonizó la comedia de la Fox Recién graduada (Post Grad). Además, el actor prestó su voz al personaje de Ken en Toy Story 3. También compartió cartel con Will Ferrell, Mark Wahlberg y Dwayne Johnson en la comedia de Columbia Pictures Los otros dos (The Other Guys). Ha coprotagonizado el largometraje Atrapada en la oscuridad (Penthouse North), y también lo podemos ver en el remake de Robocop.