Malcolm D. Lee aparece en la escena de Hollywood cuando su primer film, reconocido por la crítica, El mejor amigo del novio (The Best Man, 1999), que Lee escribió y dirigió, se erigió como número uno de la taquilla en EE.UU en su semana de estreno, en octubre de 1999. Esta distribución de Universal Pictures se convirtió en un clásico instantáneo y abrió las puertas de Hollywood para una serie de otros largos imitadores en la misma línea de comedia romántica.

Lee siguió con la dirección del exitoso clásico de culto Undercover Brother-El hermano secreto (Undercover Brother, 2002), para Universal Pictures, protagonizado por Eddie Griffin y Dave Chappelle. Y en 2005, Lee dirigió Sobre ruedas (Roll Bounce, 2005), para Fox Searchlight: una simpática historia iniciática que protagonizan Bow Wow y Meagan Good, por la que Lee fue objeto de una nominación a la mejor dirección en los premios NAACP Image.

En 2008, ejerció como productor ejecutivo, escribió y dirigió para Universal Pictures, Bienvenido a casa, Roscoe Jenkins (Welcome Home Roscoe Jenkins, 2008), protagonizada por Martin Lawrence y James Earl Jones. En el mismo año, estrenó para Dimension Films, Soul Men (2008), con Samuel L. Jackson y Bernie Mac.

Malcolm D. Lee comenzó a realizar filmes de animación con doce años, tanto en vídeo como en Super-8. Licenciado por la Universidad de Georgetown y por la Tisch School of the Arts de la Universidad de Nueva York, Lee debutó con el corto Morningside Prep, emitido en 1997 en la Showtime Networks. La cinta se hizo con varios premios, entre ellos, dos de la Black Filmmakers Hall of Fame.