Su padre Gerard trabaja en la industria textil y su madre Eileen, es comerciante de antigüedades. Comenzó desde niña a trabajar como modelo gracias a su belleza y a la mediación de un amigo de la familia, que trabajaba en publicidad. Tras aparecer en anuncios comerciales y en algún que otro videoclip (como el de la canción de Durán Durán "Union of the snake"), Jennifer logró debutar en el cine de la mano de Sergio Leone en la película "Erase una vez en América" (1983).

Estudió interpretación en la Universidad de Stanford con Roy London, Howard Fine y Harold Guskin. También comenzó estudios dramáticos en Yale. Con el paso de los años su trabajo como actriz pasó por varios altibajos. Colaboró con varias series de televisión hasta que se dio a conocer para el gran público gracias al papel protagonista de la aventura titulada "Dentro del laberinto" de Jim Henson, en la que actúa junto al cantante y actor David Bowie.

A continuación protagonizó películas que no tuvieron excesiva repercusión en la taquilla como "Algunas chicas" de Michael Hoffman, "Labios ardientes" de Dennis Hopper y "Destinos opuestos" de Bryan Gordon.

Pero en la década de los noventa su carrera interpretativa vive un punto de inflexión. Participa entonces en películas de más repercusión comercial como "De amor y de sombras" junto a Antonio Banderas, "Semillas de rencor" de John Singleton, "Mulholland Falls: la brigada del sombrero" de Lee Tamahori o "El secreto de los Abbott" de Pat O'Connor.

Pero es con la entrada en el nuevo milenio cuando le llegan por fin los premios. En 2000 rueda la sorprendente "Réquiem por un sueño" y al año siguiente se vuelve a salir en "Una mente maravillosa" junto a Russell Crowe. Su sorprendente interpretación en esta última le permitió ganar en un mismo año el Oscar y el Globo de Oro a la mejor actriz de reparto.

Además del inglés, habla con corrección francés e italiano. Sus hobbies favoritos son hacer ejercicio, montar en bicicleta, nadar, pasear, pintar y leer.

Fue novia de Bill Campbell, co-protagonista de la película "Rocketeer" (1991). Con Campbell permaneció viviendo hasta 1996. Otra de sus parejas fue el popular Don Johnson, con quien coincidió en "Labios ardientes" (1990). Tuvo un hijo en 1997 con el fotógrafo y guionista David Dugan. Fue novia del actor Josh Charles ("El club de los poetas muertos"), con quien rompió en el año 2002.

Su actual pareja es Paul Bettany, su compañero de reparto en "Una mente maravillosa". Fue la Ganadora del Globo de Oro como mejor actriz secundaria por "Una mente maravillosa", y también Ganadora del Oscar como mejor actriz secundaria por "Una mente maravillosa".