Hijo de un periodista de televisión por cable y de Nina, ex-miss Lexington, sobrino de Rosemary Clooney, una cantante de jazz y actriz de los años cincuenta, y primo del actor Miguel Ferrer, hijo de José Ferrer.

Aunque naciera en Lexington, muy pronto su familia se mudó a Cincinatti, donde su padre presentó durante mucho tiempo un show en una televisión por cable, en el que George comenzó a demostrar sus dotes de actor al interpretar pequeños papeles.

Durante su adolescencia sufrió una parálisis en el rostro que le convirtió en motivo de burla de sus crueles compañeros.

Comenzó sus andaduras en el periodismo y en el béisbol profesional, pero pronto lo dejó para decantarse por la interpretación de episodios piloto de series de televisión que nunca llegaban a realizarse a consecuencia de su baja audiencia.

Con 21 años se marcha a Los Ángeles y participa en un largometraje junto a Charlie Sheen, largometraje que aún hoy sigue inédito, pero pronto comienza a hablarse de él y los papeles que le ofrecen son cada vez de mayor calidad. Debuta en la serie televisiva "The Facts of Life", y poco a poco comienza a aparecer en series como "Roseanne", "Mira quien habla", "Se ha escrito un crimen", "Las chicas de oro" o "Hermanas".

En 1994 le ofrecen el papel que le lanzaría a la fama: el doctor Douglas Ross, pediatra en la serie "Urgencias". Desde ese momento no paran de lloverle ofertas para trabajar en la gran pantalla, siendo su primer trabajo el papel protagonista en "Abierto Hasta el Amanecer", junto a Quentin Tarantino del director Robert Rodríguez. No se lo pensó dos veces a la hora de aceptar el papel.

Posteriormente protagoniza "Un día inolvidable" junto a Michelle Pfeiffer y, a continuación papel principal en "Batman y Robin".

Ya en 1997 protagoniza "El pacificador" y un año después interpreta a un ladrón en "Un romance muy peligroso", junto a Jennifer López. También participa en "La delgada línea roja" y en "Tres reyes", junto a Mark Walhberg.

En el 2000 protagonizó "La tormenta perfecta", también junto a Walhberg. Al año siguiente fue uno de los protagonistas de "Ocean`s Eleven", remake de la película "La cuadrilla de los once", de Frank Sinatra. Repetería en sus secuelas, "Ocean`s Twelve" (2004), y "Ocean`s Thirteen" (2007).

También ha trabajado en teatro donde ha participado en 15 obras, entre ellas, en 1987, el papel protagonista de "Vicious", que fue ganadora de un premio.

En el 2000 protagonizó la película de los hermanos Coen "Oh Brother Where Art Thou?", junto a John Turturro, Holly Hunter y John Goodman. Con esta comedia se llevó un Globo de Oro.

En el 2002 protagonizó "Solaris", dirigida por Steven Soderbergh y en la que también coincidió con Natascha McElhone y Jeremy Davies. También en el 2002 hizo su debut como director con la película "Confesiones de una mente peligrosa", con un reparto compuesto por gente como Maggie Gyllenhaal, Sam Rockwell y Drew Barrymore.

En el 2003 volvió a repetir en otra película de lo hermanos Coen, "Crueldad intolerable", que protagonizó junto a Catherine Zeta-Jones. En el 2005 volvería a ejercer de director en "Buenas noches y buena suerte". Esta película obtendría seis nominaciones a los Oscar: mejor película, director, actor principal (David Strathairn), guión original, dirección de fotografía y dirección artística. También en el 2005 protagonizaría "Syriana", dirigida por Stephen Gaghan, con la que se llevaría el Oscar al mejor actor de reparto...