La hija de mi mejor amigo

David y Paige Walling (Hugh Laurie, Catherine Keener) y Terry y Cathy Ostroff (Oliver Platt, Allison Janney) son amigos y vecinos en Orange Drive, un suburbio de Nueva Jersey. Su cómoda vida empieza a torcerse cuando la hija pródiga de los Ostroff, Nina (Leighton Meester), quien acaba de romper con su prometido Ethan (Sam Rosen), regresa a casa por Acción de Gracias después de una ausencia de cinco años. En vez de interesarse por el hijo de sus vecinos, Toby Walling (Adam Brody), cosa que gustaría a ambas familias, se fija en el mejor amigo de sus padres, David.

Cuando la conexión entre Nina y David resulta innegable, las vidas de todos se verán alteradas, en especial la de Vanessa Walling (Alia Shawkat), la mejor amiga de la infancia de Nina. El romance no tardará en afectar a todos los miembros de la familia, dando lugar a divertidas e inesperadas situaciones, haciendo que cada uno renazca a su manera y reconsidere lo que significa ser feliz; como consecuencia descubrirán que, a veces, lo que parece un desastre acaba siendo justo lo que necesitaban...